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Démarche scientifique

 

BKCa : rôle clef dans la pathologie X-fragile

 

Dès 2009, le Dr Sylvain BRIAULT avec sa nouvelle équipe de recherche, décide de travailler sur le syndrome de l’X-fragile.

L’équipe voulait savoir si les déficiences mentales et troubles comportementaux du syndrome de l’X-fragile avaient pour origine principale une diminution de l’activité globale BKCa, comme chez le patient historique Thomas.

 

I] La voie physiopathologique BKCa est présente chez les patients atteints du syndrome de l’X-fragile

Sylvain BRIAULT et son équipe, à partir de cellules de patients atteints du syndrome de l’X-fragile, vont montrer que :

 

√  les protéines KCNMA1 sont diminuées chez les patients X-fragiles !

 

√  l’activité globale BKCa est diminuée chez les patients X-fragile !

Les canaux BKCa sont situés en particulier dans la partie terminales des axones des neurones glutamatergiques, juste en amont des synapses. Ils agissent en libérant des flux d’ions K+.

Les flux d’ions K+ sont impliqués dans le potentiel de repos, la transmission du potentiel d’action et la voie rapide de la transmission de l’excitabilité neuronale en libérant le glutamate dans l’espace synaptique.

 

 

 

 

Prouver que l’activité globale BKCa est fortement diminuée, c’est donner un argument très fort pour penser que l’homéostasie K+ est perturbée, et donc que le potentiel de repos, la transmission du potentiel d’action, la voie rapide de la transmission de l’excitabilité neuronale par libération du glutamate, sont perturbés.

 

√  THOMAS, les patients X-fragile et le modèle animal X-fragile présentent les mêmes diminutions !

 Voie_BKCa_Thomas

 

correlation_Souris-Patients

 

Les travaux de Sylvain BRIAULT et de ses équipes démontrent que THOMAS, le modèle animal souris FMR1 KO et les patients atteints par le syndrome de l’X-fragile présentent tous les trois les mêmes diminutions des protéines KCNMA1 et de l’activité globale BKCa.

C’est la même voie physiopathologique.

 

II] Impact sur les métabolites cérébraux

Sylvain BRIAULT et son équipe vont montrer que chez le modèle animal souris FMR1 KO :

 

√  le taux de glutamate est diminuée !

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central. Il transmet rapidement l’excitation d’un neurone vers un autre via la synapse. Son rôle dans la bonne activité cérébrale est fondamental.

 

 

Cela veut dire que le signal pré-synaptique et donc le signal transmis sont perturbés, avec un risque que les perturbations de ce signal transmis soit amplifiées.

 

√  le Myo-inositol, le N-Acetyl-Aspartate, le lactate et la taurine sont perturbés !

 

metabolites_cerebraux_perturbes

 

 

⇒ Les travaux de l’équipe de Sylvain BRIAULT démontrent que la voie physiopathologique des canaux BKCa est présente chez les patients X-fragiles, et que le taux de glutamate est diminué chez le modèle animal, faisant le lien avec l’activité cérébrale !

 

 

A ce stade, la question est de savoir si la voie physiopathologique BKCa est la cause principale des déficiences intellectuelles et des troubles comportementaux dans le syndrome de l’X-fragile, ou une cause secondaire.

 

 

III] Preuves du rôle prépondérant de la voie BKCa dans des déficiences intellectuelles et les troubles du comportements des patients X-fragile

 

Seule une étude clinique chez les patients permettra de valider la prépondérance de la voie BKCa. C’est l’objectif du projet FRAXADev, tester la cible thérapeutique BKCa et l’efficacité du BMS-204352 dans l’indication X-fragile, et, en cas d’efficacité que nous espérons tous, le mettre le plus rapidement possible à disposition des patients.

En attendant, voici des arguments solides qui nous permettent de penser que cette voie est prépondérante.

 

√  PREUVE 1 : La mutation de THOMAS démontre l’importance des canaux BKCa dans une déficience intellectuelle + troubles autistiques chez l’Homme

Voir : www.fraxadev.fr/demarche-scientifique/importance-canaux-bkca/

L’unique cause, de la déficience intellectuelle sévère et des troubles autistiques associés de THOMAS, est la baisse d’activité globale BKCa. Cela prouve que la baisse de l’activité globale BKCa est pleinement responsable d’un phénotype identique à celui retrouvé dans le syndrome de l’X-fragile.

Les mêmes causes produisant les mêmes effets, nous pouvons retenir que le rôle des canaux BKCa est très important dans la physiopathologie du syndrome de l’X-fragile.

 

√  PREUVE 2 : La mutation CEREBLON confirme l’importance des canaux BKCa dans une déficience intellectuelle chez l’Homme. 

Le gène CEREBLON code la production d’une protéine, CRBN, qui participe à la formation des canaux BKCa et à leur activité.

JJ. HIGGINS(2, 3, 4) a décrit une mutation R419X, chez l’homme, sur le gène CEREBLON qui entraîne la transcription d’une protéine CRBN mutée et une diminution de la transcription KCNMA1.

En 2008, JJ. HIGGINS démontre que la mutation de la protéine CRBN induit directement une perturbation de l’activité des canaux BKCa avec pour conséquence une déficience intellectuelle.

La mutation R419X confirme le rôle central des canaux BKCa dans une déficience intellectuelle.

 

√  PREUVE 3 : La mutation R138Q confirme l’importance des canaux BKCa dans une déficience intellectuelle chez l’Homme. 

Le gène FMR1 code la production de la protéine FMRP.

L’équipe de A. KLYACHKO(5) a identifié en 2015, la mutation R138Q, chez l’homme, sur le gène FMR1 , qui entraîne uniquement une altération de l’interaction FMRP / BKCa, avec pour conséquence une déficience intellectuelle.

La mutation R138Q confirme le rôle central des canaux BKCa dans une déficience intellectuelle.

 

√  PREUVE 4 : L’ activation des canaux BKCa restaure des taux de métabolites cérébraux, myo-inositol, N-Acetyl-Aspartate, lactate, taurine et surtout glutamate, identiques à ceux des souris sauvages(1)

 

Glutamate_restaure_BMS-204352

 

La restauration des taux de métabolites, et du glutamate en particulier, par une molécule BMS-204352 activatrice des canaux BKCa, est un indicateur solide de l’efficacité du BMS-204352, du lien électrophysiologique entre les canaux BKCa et l’activité cérébrale excitatrice (glutamate), et une preuve supplémentaire de l’importance des canaux BKCa dans le phénotype.

De plus, cette restauration prouve que chez la souris Fmr1  KO, les canaux BKCa restent pleinement fonctionnels. Seul le nombre de canaux BKCa est diminué, comme chez le patient historique THOMAS.

 

√  PREUVE 5 : L’ activation des canaux BKCa restaure des fonctions cognitives et comportementales normales chez 100% des souris FMR1 KO(1)

Si la voie physiopathologique BKCa est la cause principale du phénotype, l’activation des canaux BKCa devrait entraîner la restauration des fonctions cognitives et comportementales chez le modèle animal de la maladie et, nous l’espérons, chez les patients atteints du syndrome de l’X-fragile.

Sylvain BRIAULT et son équipe démontreront que l’activation des canaux BKCa avec le BMS-204352, restaure chez 100% des souris Fmr1 KO adultes, des fonctions cognitives et comportementales « normales », c’est-à-dire identiques à celles des souris sauvages(1).

 

Preuves_role_preponderant_BKCa_x-fragile

 

 

III] BKCa = voie thérapeutique, avis d’experts

De nombreux auteurs conclus logiquement que les canaux BKCa sont une cible thérapeutique prometteuse pour traiter le syndrome de l’X-fragile.

 

P.Y. DENG, A. KLYACHKO et al., 2013(6)

Le Docteur DENG et son équipe font la démonstration du rôle des canaux BKCa dans la physiopathologie chez la souris Fmr1 KO.

L’article se conclu par (traduction) :

« Nos résultats suggèrent que l’activation des canaux BKCa représenterait une voie stratégique prometteuse pour réduire certains déficits chez les patients X-fragiles ».

 

M. TYPLT, M. N. MIRKOWSKI, S. SCHMID et al., 2013(7, 8)

L’équipe du Dr. Susanne SCHMID, mesdames Magdalena N. MIRKOWSKI et Marei TYPLT ont étudié des souris chez lesquelles les canaux BKCa avaient été supprimés génétiquement. Ces travaux révèlent que, à l’exception de l’hyperactivité , tous les phénotypes cognitifs et comportementaux des souris KO Fmr1 sont également observées chez les souris KO BKCa+/-. Là encore l’importance des canaux BKCa dans le phénotype est démontré.

Dans sa thèse Magdalena N. MIRKOWSKI, page 60, indique :

« Les résultats de ce projet de recherche suggèrent un rôle important pour les canaux BKCa dans les mécanismes sensori-moteur de déclenchement ainsi que dans les processus d’apprentissage spatiale indiquant que les canaux BKCa ont des rôles physiologiques à la fois élémentaires et supérieurs dans la fonction cognitive …… Ainsi, les canaux fonctionnels BKCa semblent être d’une grande importance dans les processus cognitifs de base et supérieurs, et semblent donc être une cible pharmaceutique utile visant à améliorer ces processus. »

 

N GOUEMO, 2014(9)

Le Docteur Prosper N. GOUEMO du département pédiatrique et interdisciplinaire du Programme de Neuroscience du centre médical Universitaire de GeorgeTown à Washington, conclu son introduction par (traduction) :

« Le rôle des canaux BKCa dans l’étiologie de certaines maladies neurologiques soulève la possibilité que ces canaux puissent être utilisés comme cibles moléculaires pour prévenir et supprimer des phénotypes de ces maladies. »

 

Y. ZHANG, A. FRICK et al., 2014(10)

Le Docteur Andreas FRICK dirige l’Unité Inserm 862 du « Neurocentre Magendie » de Bordeaux / France, spécialisé sur la Physiopathologie de la plasticité neuronale.

Chez les patients, des stimulis des 5 sens sont amplifiés et déformés, renforçant les troubles comportementaux, l’asociabilité, l’agressivité.

Le Docteur Andreas FRICK et son équipe ont étudié au travers du modèle animal souris Fmr1– y, l’hyperexcitabilité néocorticale et l’hypersensibilité sensorielle présente dans le syndrome de l’X-fragile.

Cette équipe indique (traduction) :

« Nous avons restauré pharmacologiquement plusieurs phénomènes centraux de l’hyperexcitabilité en ciblant les canaux BKCa. Nos résultats fournissent des preuves solides montrant l’utilité de BKCa ouvreurs de canaux pour le traitement des aspects d’hypersensibilité sensorielle de FX».

« Nous avons utilisé le BMS-204352, qui a été montré présenter une bonne biodisponibilité dans le cerveau après administration par voie intra-péritonéale…Un traitement aigu avec BMS-204352 (2 mg par kg de poids corporel) élimine sélectivement l’hypersensibilité sensorielle des souris Fmr1– y (P <0,05)….. »

L’équipe du Dr FRICK a réalisé certaines expériences sur des souris Fmr1– y jeunes, ce qui leur permet de conclure (traduction) :

« Notamment, nos expériences de restauration ciblant les canaux BKCa suggèrent que ces défauts de néocortex pourraient être une cible appropriée pour une intervention pharmacologique chez les adolescents et les adultes. »

 

C. GROSS, E. BERRY-KRAVIS et al., 2015(11)

Le Dr Elizabeth M. BERRY-KRAVIS, considérée comme une des grandes spécialistes américaines du syndrome de l’X-fragile, analyse les travaux des équipes FRICK et BRIAULT, et indique (traduction) :

«Fait à noter, une étude récente a identifié qu’un potentiel neuronal corrélé à des hyperexcitations dans le cortex somatosensoriel de souris Fmr1KO a été restauré pharmacologiquement en utilisant un ouvreur de canaux BKCA [98]. Le même activateur de BKCA avait été utilisé précédemment pour soigner des déficiences comportementales dans le modèle de la souris FXS [166], ce qui suggère que l’hyperexcitabilité du réseau neuronale est un phénotype utile pour évaluer des stratégies thérapeutiques dans FXS. »

 

L. MYRICK, A. KLYACHKO et al., 2015(5)

Le Professeur Vitaly A. KLYACHKO, un des grands chercheurs américains dans le domaine du syndrome de l’X-fragile, écrit  (traduction) :

«Néanmoins, l’activité du canal BK est clairement intimement liée à l’apparition de la pathologie… »

 

 

Informations complémentaires :

  • Comme il s’agit d’études comportementales, pour éviter des biais intra-laboratoires les expériences qui ont menées à la publication de 2014, ont été menées par deux laboratoires indépendants(1).
  • Les travaux de HÉBERT, BRIAULT et al. 2014 sont antérieurs à ceux de DENG, KLYACHKO, et al. 2013.
    En effet pour permettre les conditions d’un essai clinique du BMS-204352 chez l’Homme et son financement, les docteurs Sylvain BRIAULT et Olivier PERCHE, ont prioritairement déposé un brevet, le 27 juin 2011.
  • Les souris Fmr1 KO pour « knock-out » sont des lignées de souris chez lesquelles le gène FMR1 a été supprimé pour recréer le syndrome de l’X fragile et servir de modèle animal expérimental. Ce modèle a été validé en vertu des similarités existant entre les phénotypes des souris Fmr1 KO mâles et ceux des patients.

 

 

Pour plus d’information téléchargez les publications :

(1) HEBERT, BRIAULT et al., 2014
(2) HIGGINS et al., 2004
(3) HIGGINS et al., 2008
(4) HIGGINS et al., 2010
(5) MYRICK, KLYACHKO et al., 2015
(6) DENG, KLYACHKO et al., 2013
(7) TYPLT, MMIRKOWSKI, SCHMID et al., 2013
(8) MIRKOWSKI, S. SCHMID et al., 2013
(9) GOUEMO, 2013
(10) ZHANG, FRICK et al., 2014
(11) GROSS, BERRY-KRAVIS et al., 2015
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FRAXADev a besoin de financements complémentaires pour initier une étude d’efficacité chez le patient.

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