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Démarche scientifique

 

Importance des canaux BKCa

 

Découverte d’une voie physiopathologie humaine directement responsable d’une déficience intellectuelle sévère et de troubles autistiques associés

En 2002, THOMAS*, jeune garçon de 6 ans est reçu en consultation de génétique au CHU de Tours, pour exploration de sa déficience intellectuelle et de ses troubles autistiques. Lors de l’analyse du caryotype de ce patient, le Dr Sylvain BRIAULT objectivera un remaniement chromosomique particulier dont l’étude aboutira à l’identification d’une nouvelle cause de troubles cognitifs et autistiques, les canaux ioniques BKCa.

En 2006, les résultats de ces travaux feront l’objet d’une publication, avec description du patient « historique », THOMAS, permettant de corréler troubles cognitifs/autistiques, et anomalie fonctionnelle des canaux BKCa(1).

Remarque :

  • THOMAS ne présente pas de répétition de séquences CGG > 45 sur le gène FMR1 et n’est pas atteint du syndrome de l’X-fragile.
  • En 2014, l’autre équipe de Sylvain BRIAULT démontrera que la voie physiopathologique des canaux BKCa est présente chez les patients atteints du syndrome de l’X-fragile et que la molécule BMS-204352 est efficace chez le modèle animal.
  • Ces dernières découvertes prouveront l’importance de la cible thérapeutique BKCa et l’intérêt du candidat médicament BMS-204352 dans le syndrome de l’X-fragile ; voir Lien BKCa et X-fragile et efficacité du BMS-204352.

 

Les travaux de Sylvain BRIAULT et son équipe, ont permis de :

 

  • Découvrir la cause génétique de la déficience mentale et des troubles autistiques de THOMAS

une mutation génétique sur le gène KCNMA1 qui code la protéine KCNMA1 est responsable du phénotype de THOMAS.

 

 

  • Identifier la cause fonctionnelle provoquée par la mutation génétique de THOMAS

La mutation chromosomique porté par THOMAS sur le gène KCNMA1, abouti à la diminution de 50% de la production de la protéine KCNMA1, un des deux éléments constitutifs du canal ionique BKCa. Ainsi les canaux présents sont fonctionnels mais en nombre insuffisant. Globalement, l’activité du canal BKCa est diminuée de 50% par rapport à la normale.

 

Activite-BKCa_Thomas

 

Il apparait que la baisse d’activité globale BKCa des cellules neuronales de THOMAS est l’unique cause physiopathologique qui induit sa déficience intellectuelle sévère et ses troubles autistiques.

 

importance_BKCa_Thomas

 

La voie physiopathologique de THOMAS est la suivante :

 

  • Trouver un médicament,

la molécule BMS-204352.

En savoir +

  • Prouver l’efficacité du médicament,

En 2006, in vitro sur des cellules de THOMAS :

Efficacite_BMS_Thomas

 

Puis entre 2009 et 2014 dans le syndrome de l’X-fragile, in vitro sur cultures de neurone du modèle animal, la souris FMR1 KO, et in vivo chez le même modèle animal.

En savoir +

  • Mettre au point une première série de biomarqueurs :
  • Dosage plasmatique du BMS-204352,
  • Marqueurs biologiques :

– Transcrits KCNMA1

– Activité globale BKCa

 

 

Importance de découvrir une voie physiopathologique chez l’Homme

La protéine FMRP, absente dans le syndrome de l’X-fragile, a normalement un rôle de chef d’orchestre complexe. Elle est impliquée dans la synthèse et la régulation de l’expression des protéines, elle semble interagir avec plusieurs voies métaboliques et certains mécanismes restent encore inconnus. Par ailleurs, la pathologie elle-même, une déficience mentale et des troubles autistiques, est délicate à observer chez l’animal. Ce n’est pas aussi simple que de mesurer la glycémie comme dans le cas du diabète, et les améliorations apportées par une solution thérapeutique sont plus difficiles à mettre en évidence. La grande complexité du cerveau :  sa structure, les différentes typologies de neurones et de neurotransmetteurs, rajoutent de la complexité.

La mutation de THOMAS a permis de mettre en évidence une voie physiopathologique simple qui sera ensuite retrouvée dans le syndrome de l’X-fragile. L’observation chez THOMAS a permis d’imaginer des hypothèses qui seront confirmées par l’expérimentation.

C’est le principe de Claude BERNARD, père de la médecine expérimentale(2).

Ce principe impose d’asseoir un raisonnement scientifique sur l’observation de cas réels en clinique humaine. L’expérimentation qui suit l’observation, validant ou infirmant des hypothèses, est alors beaucoup plus solide que des théories de recherche fondamentale reposant sur le modèle animal.

En respectant ce principe, valider une voie physiopathologique chez l’homme, c’est :

  • Gagner en efficacité, en axant immédiatement des travaux de recherche sur une cause principale du phénotype,
  • Gagner en temps, en délaissant, dans les cas complexes, l’étude de causes secondaires et des cascades physiopathologiques,
  • Déterminer une cible thérapeutique prometteuse. En agissant sur la cible thérapeutique, la correction physiopathologique est fortement attendue,
  • Éliminer le risque d’une voie théorique liée uniquement au modèle animal.

Les découvertes de l’importance des canaux BKCa dans une déficience mentale et des troubles autistiques liés à la mutation de THOMAS, puis dans le syndrome de l’X-fragile chez des patients FXS, et les expérimentations qui suivirent, ont été guidées par ce principe. Ces découvertes sont le résultat, du lien étroit et de la double appartenance, du Dr Sylvain BRIAULT, à la médecine clinique et la recherche fondamentale. 

 

Informations complémentaires :

  • Les canaux BKCa sont encore appelés, canaux potassiques calcium voltage-dépendant, canaux Slo1, KCa1.1 ou Maxi-K. Ce sont des canaux potassiques à grande conductance activés par la dépolarisation de la membrane et l’augmentation de concentration de Ca2+ intracellulaire (Ghatta et al., 2006).
  • En 2006, le lien entre BKCa et syndrome X-fragile n’est pas établi.
  • Sylvain BRIAULT a souffert de voir THOMAS grandir, sans traitement, alors qu’il connaissait certainement un médicament pour le traiter, au moins partiellement. En cas de succès d’une étude clinique chez les patients X-fragile, Sylvain BRIAULT souhaite mettre en place une étude clinique spécifique patient unique pour connaître les possibilités de traiter la déficience mentale et les troubles autistiques de THOMAS.

* prénom changé pour respecter la confidentialité

 

Pour plus d’information téléchargez les publications:

(1) Laumonnier, BRIAULT et al., 2006
(2) C. BERNARD, 1865
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