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Démarche scientifique

 

Efficacité du BMS-204352 dans l’indication X-fragile

 

Remarque : Pour bien comprendre cette partie il est préférable d’avoir lu les chapitres précédents de la démarche scientifique et en particulier le chapitre consacré au lien entre BKCa et X-fragile.

 

Dans les pages précédentes nous avons apporté beaucoup d’arguments scientifiques solides, et des avis d’experts, pour nous permettre de dire que la cible BKCa est aujourd’hui la cible prioritaire à explorer dans le syndrome de l’X-fragile.

Dans cette page, nous vous décrivons les résultats expérimentaux qui nous permettent de penser que la molécule BMS-204352 est un candidat-médicament prometteur(1) pour agir sur les canaux BKCa et traiter tout ou partie des troubles des patients X-fragiles.

Nous mettons à votre disposition en bas de page les liens vers les publications scientifiques qui démontrent l’efficacité expérimentale du BMS-204352.

Cependant, seule une étude clinique chez les patients permettra de « prouver » le rôle prépondérant de la cible BKCa et l’efficacité du BMS-204352 dans l’indication du syndrome de l’X-fragile. C’est l’objectif du projet FRAXADev, tester rapidement chez des patients la cible thérapeutique BKCa et l’efficacité du BMS-204352 dans cette indication, et, en cas d’efficacité que nous espérons tous, le mettre le plus rapidement possible à disposition des patients.

 

 

Preuve de restauration de l’activité BKCa globale validée in vitro  sur des cellules de THOMAS(2)

Les cellules de THOMAS présentent la même voie physiopathologique que les cellules des patients X-fragiles.

Le BMS-204352 restaure l’activité BKCa globale.

 

 

 

Preuves d’efficacité in vitro  sur des cultures de neurones de souris Fmr1  KO(1)

L’ajout de BMS-204352 sur des cultures de neurones de souris Fmr1 KO, mature les épines dendritiques et restaure des longueurs et des densités équivalentes à celles des neurones de souris sauvage.

 

 

 

Preuves d’efficacité in vivo  chez la souris Fmr1  KO adulte

 

√ sur les Troubles comportementaux(1)

  • Composante sociale
  • Composante émotionnelle
  • Composante cognitive

Les troubles comportementaux des souris males adultes « X-fragiles » sont traitées par une seule dose de BMS-204352. Le comportement des souris « X-fragiles » devient, pendant la durée d’action du traitement, identique à celui des souris « non malades » (souris sauvages) sur les trois composantes cognitive, sociale et émotionnelle.

Les conditions d’expériences n’ont pas permis de mesurer une amélioration significative du critère irritabilité. Cependant, la restauration des concentrations des métabolites cérébraux et la maturation des épines dendritiques, permettent de penser qu’une action positive sur l’irritabilité pourrait apparaître avec la répétition des doses.

 

√ sur le taux des métabolites cérébraux(1)

  • Glutamate
  • Myo-inositol
  • N-Acetyl-Aspartate
  • Taurine
  • Lactate

avec une seule injection,  le BMS-204352 restaure chez les souris FMR1  KO, les taux de métabolites étudiés par SRM au niveau de l’Hippocampe, et en particulier celui du glutamate, aux valeurs de ceux retrouvés chez les souris « sauvages ».

C’est un point très important car c’est le lien entre l’activité des canaux BKCa et l’activité cérébrale.

 

Glutamate_restaure_BMS-204352

 

restauration_taux_metabolites-cerebraux 

La restauration des taux de glutamate et des métabolites étudiés au niveau synaptique laisse espérer :

  • une restauration pré-synaptique de l’homéostasie K+, et des signaux dans lesquels sont impliqués les flux d’ions K+,
  • une restauration de l’activité au niveau de la synapse tripartite : dendrites, astrocytes, et même des axones pré-synaptiques par augmentation du recyclage de la glutamine,
  • la transmission en post-synaptique d’un signal corrigé.

   

√ sur l’hyperexcitabilité néocorticale(3)

L’équipe du Docteur Andreas FRICK a montré qu’un activateur des canaux potassiques, le BMS-191011, corrigeait plusieurs phénomènes d’hyperexcitabilité néocorticale chez des souris Fmr1-/y(3).

L’équipe du Docteur Andreas FRICK attribue cette efficacité à la cible BKCa. Nous pouvons estimer que, par effet classe, le BMS-204352 aurait une efficacité équivalente.

Ces résultats sont à rapprocher:

  • de la normalisation des taux de métabolites cérébraux déjà démontrée, et par la restauration l’activité des canaux BKCa avec leur rôle dans l’homéostasie K+, fortement probable ;
  • des résultats démontrant la normalisation des troubles comportementaux sur leurs composantes sociales, émotionnelles et cognitives.

 

 

√ sur l’hypersensibilité sensorielle(3)

L’hypersensibilité sensorielle chez les patients X-fragile est un des signes cliniques les plus fréquents qui se traduit par des troubles de l’attention et une désorganisation cognitive.

Des tests de « PrePulse Inhibition » (PPI), dit du réflexe de sursaut, permettent d’étudier les processus précoces du traitement de l’information sensorielle.

L’équipe du Docteur Andreas FRICK a montré, avec le test du sursaut acoustique,  qu’une seule injection de BMS-204352 élimine sélectivement l’hypersensibilité sensorielle des souris Fmr1-/y(3).

 

Preuves d’efficacité in vivo chez la souris jeune Fmr1 KO(3)

Les travaux des équipes de Sylvain BRIAULT ont tous été effectués chez la souris adulte mâle. Restaurer des troubles cognitifs et comportementaux chez des sujets adultes parait plus difficile que chez des sujets jeunes. Cependant, le cerveau évolue et la plasticité cérébrale également. Il était intéressant de vérifier que les activateurs de canaux potassiques soient bien efficaces sur des sujets jeunes.

L’équipe du Dr FRICK a vérifié cette hypothèse et a réalisé certaines expériences sur des souris Fmr1(-/y) jeunes, ce qui leur permet de conclure (traduction):

« Notamment, nos expériences de restauration ciblant les canaux BKCa suggèrent que ces défauts de néocortex pourraient être une cible appropriée pour une intervention pharmacologique chez les adolescents et les adultes. »

Par extrapolation, ce résultat laisse espérer que la cible thérapeutique BKCa soit prometteuse pour tous les âges des patients et que le BMS-204352 pourra traiter enfants et adultes.

 

En résumé :

Les résultats expérimentaux chez le modèle animal adulte sont tous cohérents et concordants pour démontrer l’importance de la cible thérapeutique BKCa et l’efficacité expérimentale du BMS-204352, à la fois au niveau :

  • électrophysiologique, avec la correction de l’hyperexcitabilité néocorticale et de l’hypersensibilité sensorielle, à rapprocher de la normalisation fortement supposée de l’activité globale BKCa et de l’homéostasie K+ ;
  • neurotransmission, avec la normalisation des taux de métabolites cérébraux, dont le glutamate ;
  • structurel, avec la maturation des épines dendritiques, et la restauration de longueurs et de densités normales ;
  • clinique, avec le traitement des troubles cognitifs, sociaux, émotionnels, qui permet de retrouver un phénotype « sauvage » chez 100% des souris Fmr1 KO.

Des résultats sur des souris FMR1 jeunes, « adolescentes », sont également encourageants pour envisager une efficacité chez les patients de tout âge.

 

 

Informations complémentaires :

  • La durée de demi-vie du BMS-204352 est de deux heures chez les souris, (environ 30 heures chez l’homme). Les résultats ne sont valables que pendant le temps d’efficacité du BMS-204352. Pour un résultat durable, il faudrait répéter les injections, toutes les deux heures chez les souris.
  • Les souris n’ont eu qu’une seule dose de BMS-204352 car elles sont très sensibles au stress et aux piqûres. Les modalités d’expérience ne permettaient pas des systèmes avec des branchements permanents.

 

Pour plus d’information téléchargez les publications :

(1) HÉBERT, BRIAULT et al, 2014
(2) LAUMONNIER, BRIAULT et al, 2006
(3) ZHANG, FRICK et al., 2014
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